¿Por qué la medicina no es una ciencia exacta (todavía)?

A pesar del auge de las medicinas alternativas, el hecho que nuestra esperanza de vida se haya doblado en poco mas de un siglo se debe en gran parte al desarrollo y universalización de la medicina basada en evidencia científica (sin olvidarnos de los avances en seguridad alimentaria y el tratamiento de aguas), no obstante si vemos cualquier prospecto de cualquier medicina o cualquier revista médica encontramos frases del tipo: 1 de cada 1000 pacientes puede experimentar tal efecto secundario, este tratamiento es efectivo en el 70% de los casos, o un 20% de pacientes puede sufrir un empeoramiento de su estado. Curiosamente este tipo de afirmaciones son utilizadas por las medicinas alternativas para promocionar tratamientos sin base científica alegando que no producen efectos secundarios… olvidan decir que primarios tampoco. ¿A que se debe esta aparente imprecisión?

Cuando se ensaya una nueva droga pueden pasar 4 cosas.

En ciencia hablamos de sistemas deterministas cuando conociendo el estado en un determinado momento y el comportamiento de las variables implicadas podemos predecir como estará después. Por ejemplo, en mecánica clásica sabemos que si un coche va a 100 km/h por una recta, en una hora estará a 100 km del punto de partida, por lo tanto hemos predicho su posición. En cambio la mecánica cuántica es un sistema probabilístico. No sabemos a ciencia cierta donde estará el electrón, pero si donde tiene más posibilidades de estar y donde menos. Aprovecho para decir que la mecánica cuántica se aplica a nivel subatómico. Si alguien te relaciona la mecánica cuántica con las enfermedades, la psicología o el espíritu, con una probabilidad muy alta puedes determinar que es un charlatán (vamos, que es un charlatán utilices el sistema que utilices).


Podríamos decir que hoy por hoy la medicina es una ciencia probabilística, lo que no deja de ser curioso. Una disciplina que tiene un objeto de estudio que en cierta manera solapa, la biología molecular, es claramente determinista. En los artículos de biología molecular o de biomedicina no se suele hablar de probabilidades. Las afirmaciones son del tipo: tal gen se induce tantas veces por este estímulo, tal proteína activa a esta otra, este enzima cataliza esta reacción ¿de dónde surge esta aparente discrepancia?


La medicina tiene unos objetivos muy concretos y diferentes de la biología molecular. La medicina trata de curar enfermedades. Con este fin la investigación se plantea de forma que el sujeto de estudio (el paciente, el organismo modelo) es una especie de caja negra que presenta unos síntomas y buscamos un tratamiento que haga desaparecer estos síntomas, que en la mayoría de los casos implicará que ha desaparecido la enfermedad y se ha cumplido el objetivo. Los resultados suelen arrojar porcentajes. A un tanto por ciento le funciona, pero a otro no. Detrás de estas frías cifras se esconde la enorme complejidad del cuerpo humano a todos los niveles, desde los macroscópicos a los moleculares y el gran numero de variables. En cambio a la biología molecular le interesa saber que pasa dentro de esa caja negra y comprender que está motivando los síntomas, muchas veces sin saber si ese conocimiento va a suponer la obtención de un tratamiento útil o va a tener una aplicación inmediata. Para obtener afirmaciones concretas se elimina la complejidad reduciendo el ámbito de estudio. Un proyecto puede ser estudiar un gen concreto y su posible relación con tal enfermedad. A pesar de esta discrepancia de objetivos y de métodos, ambas disciplinas son complementarias… y condenadas a entenderse. Veamos un ejemplo de cómo pueden interactuar. Hace unos meses conté la historia de la rapamicina. En su momento la investigación médica determinó que era un antifúngico muy malo pero una droga muy efectiva como inmunosupresor en la terapia post-transplante. Este uso clínico llamo la atención de los biólogos moleculares. Trabajando en un organismo modelo (la levadura de panadería) se descubrió que esta droga tiene un mecanismo particularmente complicado. La rapamicina dentro de la célula se une a una proteína (FKBP) y este complejo rapamicina-FKBP es el que inhibe a una segunda proteina (TOR). Inhibir a TOR es en última instancia la causa de la inmunosupresión. Conocer este mecanismo permite hacer predicciones. El estudio posterior nos ha indicado que un fallo en la regulación de la proteína TOR es responsable algunos tipos de cáncer… lo que indujo a ensayar la rapamicina como anticancerígeno. Tratamiento que ya está autorizado en cancer renal y en fase de pruebas para otros tipos de cáncer. Ya tenemos un hermoso ejemplo de cómo un diálogo entre dos disciplinas puede dar resultados satisfactorios. Ningún biólogo molecular se hubiera interesado en la rapamicina si esta no se utilizara como inmunosupresor y ningún investigador clínico la hubiera utilizado como anticancerígeno si no se hubiera descifrado el mecanismo. No obstante esta no es la única ventaja. En levadura se identificaron mutaciones en FKBP que no alteraban el funcionamiento de esta proteína, pero que impedían que se uniera a la rapamicina, por lo que las células que tenían esta mutación eran insensibles a la rapamicina. Si una persona tuviera una mutación similar (realmente no se si existen este tipo de mutaciones en humanos) sería perfectamente normal, pero no respondería a un tratamiento con rapamicina. Por lo tanto ya tenemos una explicación de por que alguien puede ser insensible a el tratamiento. De la misma forma que hay diferentes colores de pelo, pueden haber diferentes formas de FKBP y que alguna no reconozca a la rapamicina. Secuenciar el gen de FKBP permitiría, con un análisis barato y sencillo, predecir si el paciente va a responder al tratamiento o no. Por lo tanto, conocer el mecanismo de acción de la rapamicina dentro de la célula nos permite pasar de una afirmación probabilística (tenemos un % de posibilidades de que el tratamiento funcione) a una afirmación determinista (en este paciente funcionará, en éste no). A esto se le denomina farmacogenómica, aunque el campo de aplicaciones de la biología molecular en medicina es mucho más amplio. Así, poco a poco, la medicina está pasando a ser una ciencia más exacta. Viva el determinismo médico.

TPMT, un enzima que determina la dosis del tratamiento en la leucemia

PD1: Ya he revisado las galeradas de Los productos naturales ¡vaya timo!
PD2: Pinta que el libro sale a la venta en julio o septiembre... seguiré informando.
PD3: Y con esta entrada participo en la III edición del Carnaval de Biología que durante este mes se aloja en el blog el pakozoico.

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La curiosa historia de la rapamicina

Uno de los fármacos más populares de los últimos años es la rapamicina. Con este nombre, Sirolimus, o el nombre comercial de Rapamune se emplea en la terapia post transplante, para prevenir la restenosis después de una angioplasia (traduzco: para que no se inflamen las arterias después de una operación) en la terapia contra el cáncer y en muchas otras. Curiosamente una molécula con tantas aplicaciones y tan efectiva tuvo unos orígenes modestos y muy remotos.

Placa conmemorativa en el lugar donde se tomaron las muestras originales

La historia empieza en la isla de Pascua, donde unos científicos de la empresa Wyeth pasaban las vacaciones. La empresa, experta en buscar antibióticos procedentes de hongos, pedía a todos sus empleados que recogieran muestras de suelo de los países que visitaban. En la tierra que recogieron se encontraron unas cepas del hongo Streptomyces hygroscopicus, del que se aisló una molécula de la familia de los policétidos macrocíclicos, a la que se le denominó rapamicina. El nombre proviene de la denominación que los antiguos navegantes proveniente de Tahití dieron a la isla de Pascua: Rapa Nui. Este compuesto interesó inicialmente por tener una actividad antifúngica, pero carente de valor práctico. Era muy caro y muy inestable. No obstante, la rapamicina no había dicho su última palabra. Se descubrió que era muy tóxica para los glóbulos blancos. En condiciones normales un compuesto que machaque al sistema inmune es un veneno, pero hay veces que conviene mantener a raya a este sistema. Básicamente: después de un transplante para prevenir un rechazo. Aquí es cuando empieza el éxito de la rapamicina como fármaco. La cuestión es que continuábamos sin saber que pasaba a nivel molecular.

Unión FKBP-rapamicina-TOR a nivel molecular

Para descifrar este enigma hubo que echar mano de un organismo modelo en biología molecular. La levadura de panadería Saccharomyces cerevisiae. Esta levadura, como todos los organismos con núcleo, a excepción de las plantas, se muere si le das rapamicina. Para ver qué pasaba, en el laboratorio de M. Hall, en Basilea (Suiza) buscaron mutantes de levadura que fueran capaces de crecer aunque les pusieras rapamicina. ¿Cuál es la lógica? Si la rapamicina mata es por que interfiere con alguna función esencial de la célula. Las proteínas son responsables de la mayoría de funciones esenciales en un organismo, por lo tanto lo lógico es que la rapamicina interfiera a una proteína. Seguimos con el razonamiento. Si interfiere con una proteína es porque se une físicamente a ella. Por lo tanto puede haber alguna mutación en esta hipotética proteína que impida que se una la rapamicina, pero que permita que la proteína siga funcionando. Un razonamiento largo, pero que resultó cierto. No encontraron una proteína, sino tres. Una, llamada FKBP, (o FPR) y dos desconocidas, que llamaron TOR1 y TOR2, por (Target of Rapamycin). ¿Qué estaba pasando? La rapamicina se une a FKBP, y el complejo FKBP-rapamicina es el que inactiva TOR. Bueno, luego se descubrió que era un poco más complejo. Lo que realmente se inactiva es un complejo de proteínas llamado TORC1 donde participa la proteína TOR.

Mosca con una versión menos activa de TOR (Imágen de T. Neufeld).

¿Qué es TOR y para qué sirve? Pues TOR es una proteína que tiene un papel central en el funcionamiento de cualquier célula. Viene a ser un centro de mando. Si hay suficientes nutrientes y todo está en orden se encarga de controlar que todo avance según el plan establecido. La célula crece, acumula masa y finalmente se replica. Si detecta que algo falla, para el proceso. La rapamicina hace que la célula crea que algo va mal y bloquea el crecimiento. Las células realmente no se mueren, pero entran en un estado de coma irreversible.


Un fallo en las proteínas que regulan a TOR es responsable de algunos tipos de cáncer, de algunos de diabetes, o de enfermedades como la esclerosis tuberosa o la hipertrofia cardíaca. Año tras año se descubren más procesos relacionados con TOR. Hace poco se describió que la rapamicina retarda el envejecimiento celular en ratones, por lo que si alguna vez venden píldoras para no envejecer, estas llevaran rapamicina. En el brumoso mundo de los suplementos deportivos se vende un producto, el Anatorp70, que aseguran que estimula la función de TOR y eso hace que ganes músculo. Pero no solo hay efectos en humanos. Menos bacterias y virus, TOR esta presente en todos los organismos. En abejas la rapamicina inhibe la metamorfosis a abeja reina. El prof. Thomas Neufeld en la Universidad de Minnessota desarrolló una línea de moscas que tenían menos expresión de TOR, las moscas crecían pero eran más pequeñas… pero no tenían menos células, todas sus células individualmente eran más pequeñas. En plantas también existe TOR. Las plantas son inmunes a rapamicina aunque tienen la proteína TOR y también es esencial. El problema es que la versión de FKBP en plantas es incapaz de unirse a la rapamicina… por eso el estudio en plantas va mucho más retrasado que en el resto de organismos.


Todavía falta mucho por descubrir. Seguramente en unos años darán el premio Nobel a tres de los muchos científicos que han participado en la elucidación de todo lo que pasa cuando pones rapamicina, es decir, la señalización celular que depende de TOR. Un tema fascinante. Si tuviera que apostar probablemente M. Hall y D.M. Sabatini y un tercero que no tengo tan claro (¿Sonenberg? ¿Zheng? ¿Avruch?). Al tiempo.

PD: Esta entrada es mi modesta aportación al segundo carnaval de química, que este mes aloja el blog el "busto de palas"

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